En Ninja Blade, el jugador se adentrará en un mundo oscuro y misterioso para asumir la épica tarea de defender la ciudad de Tokio de una horrible plaga mutante que ha tomado sus calles. El ninja Ken Okawa y su equipo de ninjas altamente preparados serán los encargados de detener el avance de la horrible horda de criaturas mutantes infectadas por la plaga. La misión sin embargo pronto se complicará ya que Ken y los suyos serán traicionados por un miembro del batallón ninja. Tras escapar de una muerte segura, Ken tendrá que afrontar la batalla en solitario e intentar comprender los motivos de la traición de la que él y sus hombres han sido víctimas.

Armados con un completo equipo de herramientas ninja, armas y poderes como la Visión Ninja y el Todome, los jugadores deberán enfrentarse a obstáculos y amenazas prácticamente imposibles de sortear y, una vez más, devolver la paz a la ciudad de Tokio.