Ninety-Nine Nights II es un título de combates puro, con cientos de enemigos moviéndose en pantalla de forma simultánea. Según la cámara entre en acción, el jugador podrá ejecutar ataques y combos para abrirse paso entre el enemigo, y utilizar cualquier arma y objeto que encuentre a su alcance. Al final de cada una de las fases, los jugadores deberán enfrentarse al Jefe Final en una batalla para vencer al campeón de su adversario, con cuidado de esconderse y utilizar todos los recovecos para evitar al imparable y enorme enemigo.
El juego cuenta con un espectacular modo cooperativo on-line, donde los jugadores formarán equipos para enfrentarse a hordas enemigas, colaborando juntos para aumentar su radio de ataque y acabar con más enemigos con cada combo. Este modo incluirá también registros de los resultados de las parejas para generar rankings con los mejores resultados a nivel mundial.