En esencia el desarrollo de cada campaña es similar al del primer L4D, pero si se han añadido ciertos elementos que hacen variar un poco todo su transcurso, no solo nos limitaremos a avanzar y sobrevivir a las oleadas de zombies sino que en algunos casos se nos impondrán ciertas pruebas o retos a superar, así pues en cierto momento deberemos recoger un objeto de algún lugar y llevarlo a otro para conseguir acceso a la siguiente zona, recoger latas de gasolina para rellenar el depósito de un coche para huir luego en él, o bien activar algunos mecanismos y después desactivarlo en otro punto. Como os podéis imaginar este último punto llamará mucho la atención de las hordas de infectados dando con ello un vuelco importante la situación. ¿La solución? Tirar de armamento, correr y no mirar atrás.

Narrativamente el juego sigue siendo muy flojo, tampoco era la virtud del primero, si bien en el original los personajes tenían algo más de carisma que los expuestos en esta secuela, los cuales resultan demasiados planos.
El juego incorpora nuevos infectados, los normales son más variados en sus modelados (aparición de payasos por ejemplo) y los especiales reciben tres incorporaciones. A los ya conocidos Boomers, Tanks, Hunters y Witchs se les unen los Spitters, Jockeys y Chargers. Las primeras (si son una especia de señoras) expulsan acido por la boca convirtiendo el suelo en una superficie altamente corrosiva y dañina. Los Jockeys se podrían considerar una especie de hunters por su agilidad, aunque estos nos saltarán a la cabeza moviéndonos por el escenario a su libre antojo, normalmente hacia las zonas plagadas de infectados. Por último los Chargers son una especie de Tanks en versión a medio desarrollar, de hecho solo cuentan con una articulación fuerte, y como ya ocurre con sus homónimos más grandes cargaran con toda brutalidad contra nosotros lanzándonos bien lejos si se tercia la ocasión.
Las apariciones de infectados normales y especiales vuelve a estar controlada por el motor de generación aleatoria creado por Valve, aunque en esta ocasión parece que han añadido mejoras en pos de aumentar la sensación de agobio. Rara será la vez que veamos un especial combatiendo solo, normalmente se complementan atacándonos varios a la vez. Permanecer en grupo será más complicado que en el primer Left 4 Dead, ya que si no es uno es otro el que conseguirá separar a los cuatro miembros del equipo humano.

Como habréis podido apreciar todo parece enfocado a hacer la vida imposible al jugador, pero para hacer más llevadera nuestra cruzada por los entornos plagados de enemigos se han incluido nuevas armas, algo de lo que adolecía su predecesor. Hay más rifles de asalto para elegir (se incorpora el AK47), más escopetas (cuatro respecto a las dos disponibles en el primero), más pistolas (Desert Eagle), más fusiles de francotirador (incluyendo uno automático) y también una UZI con silenciador casero.